2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中,肝细胞癌(HCC)诊断与治疗进展有诸多惊喜:(1)索拉非尼在进展期HCC治疗中的中心地位仍未改变,其被进一步证实可延长患者生存时间,联合其他疗法可进一步提高疗效。多种分子和临床指标有助于筛选其获益人群。(2)新型分子靶向治疗药物异军突起。多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼有望成为下一个一线治疗药物。二线治疗药物瑞戈非尼获得循证医学证据支持,索拉非尼与瑞戈非尼组合有望成为进展期HCC靶向治疗新模式。但c-MET靶向抑制剂Tivatinib(ARQ197)冲击二线治疗的III期临床研究(METIV-HCC)失败。(3)免疫疗法仍是热点。免疫检查点单克隆抗体和过继免疫疗法显示出较好的安全性和疗效。(4)HCC原发灶切除+药物控制转移灶有望成为转移性HCC的治疗模式。行肝移植治疗原发性肝癌的地位进一步提升。(5)多种治疗手段的联合与序贯应用仍是必然而无奈的选择。立体适型放疗的疗效值得期待。TACE与其他疗法联合与序贯仍是不能行手术切除的HCC的主流治疗方式。(6)新的预后预测指标和模型层出不穷,但其效果有待进一步验证。我国原发性肝癌患者例数占全世界比例>50%,且其病死率高居癌症前3位[1]。尽管手术、局部和综合治疗不断优化,靶向治疗药物相继问世,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者预后仍不尽如人意[2]。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于当地时间2017年6月2—6日在美国芝加哥召开,HCC分子靶向和免疫治疗成为热点。笔者就本次会议中HCC的诊断与治疗最新研究进展作一整理和解析。1 索拉非尼在进展期HCC治疗中的中心地位仍未改变自2007年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准以来,索拉非尼目前仍是唯一具有HCC适应证的一线靶向治疗药物[3-4]。本次会议主要进展包括:(1)进一步证实索拉非尼可延长HCC患者生存时间。一项基于西方国家的回顾性研究结果显示:与未使用索拉非尼治疗的进展期HCC患者比较,使用索拉非尼可延长总体生存时间(29.6周比19.7周,P=0.048,Abstract e15658)。另一项回顾性研究结果则显示:在索拉非尼问世的10年中,老年(年龄>65岁)男性和白色人种的转移性HCC患者生存率显著提高,差异有统计学意义(Abstract e15643)。—项多中心研究结果显示:减小索拉非尼起始剂量并不影响患者生存获益,为临床因无法耐受药物不良反应或经济因素而减小索拉非尼剂量的“妥协方案”提供了循证医学证据(Abstract 4084)。但一项北美地区的回顾性研究结果显示:仅有少数行肝移植后HCC复发的患者能从索拉非尼治疗中有限获益,且延长的生存时间短于其他患者(Abstract e15613)。(2)多种分子和临床指标有助于筛选索拉非尼治疗获益人群。目前仍无理想的手段筛选索拉非尼治疗获益人群,预测索拉非尼疗效。德州大学安德森癌症中心一项纳入78例HCC患者的前瞻性研究结果显示:将血清胰岛素样生长因子-1水平与肝功能Child-Pugh评分整合的改进量表可更准确地预测索拉非尼治疗后患者生存率(Abstract e15662)。北美地区一项多中心回顾性研究结果显示:与Okuda分期、Alb-胆红素(ALBI)分期、巴塞罗那临床肝癌分期、TNM分期比较,利用CLIP预后模型预测使用索拉非尼治疗的HCC患者生存率具有微弱优势[赤池信息量准则:5725.76,t-受试者工作特征曲线下面积(95%可信区间):65.9(60.1~71.8),Abstract e15653]。日本和意大利的研究结果显示:血清血管生成素-2水平及其单核苷酸多态性(血管生成素4rs55633437基因型GG)可预测使用索拉非尼治疗HCC患者的获益(Abstract e15666、e15674)。但以上研究结果有待于多中心及大样本量研究结果验证。(3)联合其他疗法可进一步提高索拉非尼疗效。一项单臂II期前瞻性临床研究结果显示:采用TACE和索拉非尼联合治疗中晚期HCC患者,耐受性良好,且显著提高缓解率和生存获益(客观缓解率为77%,总体生存时间为17.3个月,Abstract e15648)。尽管2016年ASCO年会公布的另一项采用TACE和索拉非尼联合治疗HCC的单中心随机对照临床研究结果为阴性,且小规模前瞻性研究结果显示:GALNT14-TT基因型HCC患者更可能从该联合方案中获益(Abstract e15657)。亚洲地区一项纳入360例局部进展期HCC患者的III期多中心随机对照临床研究结果显示:索拉非尼与钇90微球选择性内放疗在延长HCC患者总体生存时间上相当,差异无统计学意义(Abstract 4002)。而德州大学安德森癌症中心的一项单臂II期前瞻性临床研究结果显示:采用索拉非尼序贯选择性内放疗HCC疗效可观,中位总体生存时间为18.46个月,中位无进展生存时间为12.29个月,部分缓解率为25%,优于单用索拉非尼的疗效,差异有统计学意义(Abstract 4083)。韩国一项单臂II期前瞻性临床研究结果也显示:采用同步放化疗序贯索拉非尼治疗HCC患者,具有良好耐受性、缓解率和生存获益(客观缓解率为46.8%,中位总体生存时间为18.4个月),且其中15%(7/47)的患者肿瘤降期后行HCC根治术或肝移植治疗(Abstract e15678)。(4)临床常用药物对索拉非尼治疗敏感性的影响。鉴于部分临床前研究结果显示:维生素K可增强索拉非尼抗肿瘤效应,一项日本的随机对照临床研究结果显示:与单用索拉非尼比较,采用索拉非尼联合维生素K治疗HCC患者,虽可显著提升疾病控制率(55%比18%,P=0.012),但并未显著延长总体生存时间;但采用索拉非尼联合维生素K组中,23%的患者生存时间已>21个月,故该联合治疗方案仍有一定前景(Abstract e15665)。二甲双胍在HCC及其他肿瘤中均体现出了多重抗癌效应,但意大利一项纳入280例采用索拉非尼治疗HCC患者的回顾性研究结果显示:与未使用二甲双胍比较,使用二甲双胍后,患者中位生存时间反而缩短(6.6个月比10.8个月,Abstract e15684)。此外,索拉非尼对HCC及免疫微环境生物学影响的深入研究也是其临床应用突破的基石。2 新型分子靶向抑制剂曙光初现索拉非尼尽管能够延长部分患者生存时间,但存在不良反应、疾病控制率较低,以及原发性、获得性耐药等不足。研究者一直在探索新的靶向治疗药物,但临床试验多以失利告终,最近出现转机。(1)一线治疗亮点是多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼异军突起。在不可切除HCC患者的随机、开放、非劣效性设计的III期临床研究(Abstract 4001)中,纳入全世界多中心共954例受试者,按1:1的比例分别入组乐伐替尼组和索拉非尼组。其结果显示:两组不良事件例数和主要研究终点总体生存时间相当,差异无统计学意义;而与索拉非尼组比较,乐伐替尼组疾病进展时间(8.9个月比3.7个月)、无进展生存时间(7.4个月比3.7个月)、客观缓解率(24%比9%)均更优,差异均有统计学意义。乐伐替尼抗肿瘤活性的提升未能有效转换为总体生存时间的获益,可能是因HCC生物学、基础支持治疗、患者肝炎背景、评估方式等多层次因素所致。尽管该研究达到了非劣效性的研究终点,但并未获得乐伐替尼作为一线治疗的足够循证医学证据,目前仍只能作为一线治疗的备选,其能否撼动索拉非尼一线治疗的地位仍有待观察。(2)二线治疗目前只有瑞戈非尼有足够循证医学证据支持(2016年ASCO年会)。RES0RCE研究结果显示:瑞戈非尼能延长使用索拉非尼治疗失败后HCC患者的生存时间,并被FDA迅速批准为二线治疗药物(Abstract 4078)[5]。索拉非尼与瑞戈非尼的组合使用似有成为进展期HCC靶向治疗方案的趋势。但如何有效预测其疗效、筛选获益人群无明显进展。最新公布的RESCORE研究结果显示:AFP和c-MET水平均不能预测瑞戈非尼治疗获益。(3)c-MET靶向抑制剂仍前途未卜。关于Tivatinib(ARQ197)的II期临床研究(Abstract 4000)结果令人振奋,但其作为MET高表达的中晚期HCC患者使用索拉非尼治疗失败后二线治疗的大型随机、采用安慰剂对照的III期临床研究(METIV-HCC)失败。该研究(Abstract 4000)共入组1209例使用索拉非尼治疗失败后的HCC患者(均来自西方国家),其中589例MET高表达者以2:1的比例分别入组治疗组和安慰剂组。两组总体生存时间(8.4个月比9.1个月,P=0.81)、无进展生存时间(2.1个月比2.0个月,P=0.72)比较,差异均无统计学意义;按照血管侵犯、肝外转移及AFP等进行的亚组分析结果显示:Tivatinib也未能改善患者预后。而另一c-MET靶向抑制剂Tepotinib在一项针对来自西方国家使用索拉非尼治疗失败后HCC患者的单臂Ib期临床研究中,治疗效果也不突出(中位总体生存时间为7.8个月,部分缓解患者比例为2/17)。另一项针对亚洲地区HCC患者的Tepotinib类似研究结果初步显示出其抗癌效应(部分缓解患者比例为2/13,均为c-MET阳性);其包括与索拉非尼比较的II期临床研究正在进行,有待进一步观察(Abstract e15676、4087)。(4)其他新型靶向治疗药物。正在中国进行的使用多靶点抑制剂Donafenib治疗进展期HCC的II期临床研究结果显示:Donafenib具有较好的安全性和一定疗效(疾病进展时间为110d,部分缓解率为4.8%,Abstract e15682)。靶向STAT-3驱动基因的Napabucasin(BBI608)和靶向Nanog及其干性通路的Amcasertib(BBI503)是两类抗干性(Sternness)靶向治疗药物,Napabucasin和Amcasertib分别与索拉非尼联合使用的I~II期临床研究(BBI608-503-103HCC)正在进行中,疾病控制率分别达到了67%和50%,安全性良好(Abstract 4077)。3 免疫疗法仍是热点以程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体-配体1单克隆抗体、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体等为代表的免疫疗法在HCC治疗领域也成为热点[6-7]。更新的PD-1抑制剂Nivolumab治疗晚期HCC的I~II期临床研究(CheckMate 040,Abstract 4013)结果令人振奋,已在《Lancet》发表。该研究中,262例进展期HCC患者使用Nivolumab治疗后,总体客观缓解率约为20%,1年总体生存率为60%~70%,甚至优于索拉非尼一线治疗数据;且其疗效与是否使用过索拉非尼无关,也不依赖于程序性死亡受体-配体1表达,疗效持续性良好,总体生存获益趋势令人鼓舞。另一PD-1单克隆抗体Pembrolizumab作为使用索拉非尼治疗失败HCC患者二线治疗的随机双盲、采用安慰剂对照的III期临床研究(TPS4143)也在进行中。关于肝炎病毒感染对HCC免疫治疗疗效的影响,CheckMate040研究结果似乎并不支持肝炎病毒影响PD-1单克隆抗体。而一项基于欧洲地区的多中心小样本量单臂I~II期临床研究(Abstract 4071)结果显示:另一类PD-1抑制剂Durvalumab在HCV阳性的HCC患者中具有良好的抗癌效应(客观缓解率为25.0%,中位总体生存时间为19.3个月),而HBV阳性(客观缓解率为0,中位总体生存时间为6.3个月)和无肝炎病毒感染背景(客观缓解率为10.3%,中位总体生存时间为13.2个月)的患者疗效较差。另一项在使用索拉非尼治疗失败的西方国家HCC患者中联合使用Durvalumab和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体Tremelimumab治疗的I~II期临床研究结果却显示:无肝炎病毒感染背景的HCC患者更可能从该联合方案的二线治疗中获益(客观缓解率为30%),而对有HBV或HCV感染背景的患者几乎无效(客观缓解率均为0,Abstract 4073)。从生物学角度,HCC从炎症感染、肿瘤发生、进展到转移的过程中,机体免疫系统同时也经历了激活、耐受、逃逸,而真实情况可能更加复杂[8]。针对免疫检查点的免疫疗法能否在如此复杂的HCC患者肝脏免疫系统中起到抗癌免疫再激活及激活状态维持的作用,可能远不如预想的乐观。尽管部分HCC患者被证实可获益于免疫疗法,但如何筛选获益人群也是难题之一。此外,尽管尚未在HCC中报道,但以PD-1单克隆抗体为代表的免疫疗法在其余实体肿瘤治疗中所出现的“疾病超进展状态”也将影响未来HCC免疫治疗的发展[9]。除免疫检查点单克隆抗体外,一项国内单中心回顾性研究结果显示:与单纯行手术切除比较,采用手术切除+自体细胞免疫疗法治疗HCC能显著延长患者生存时间,并延缓疾病进展(总体生存时间:HR=0.55,95%可信区间:0.33~0.92;无瘤生存时间:HR=0.59,95%可信区间:0.42~0.83)。其多因素分析结果显示:切除标本局部PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞数目是唯一能够预测采用手术切除+自体细胞免疫疗法治疗患者总体生存时间和无瘤生存时间的指标(Abstract e15680)。4 手术指征的拓展与疗效预后判断(1)肿瘤原发灶切除+药物控制转移灶有望成为转移性HCC的治疗模式。对转移性HCC原发灶行姑息性切除术能否延长患者生存时间仍存在争议。国内研究者分析监测、流行病学和最终结果(surveillance,epidemiology and end results,SEER)数据库中的一组患者数据结果显示:切除转移性HCC原发灶可显著延长患者总体生存时间(HR=0.310,P<0.001,Abstract e15642)。若该结果能在后续的随机对照研究中得以验证,无疑会大幅度拓宽HCC手术指征,并可联合使用靶向和免疫治疗药物控制转移灶。(2)行肝移植治疗原发性肝癌的地位进一步提升。美国一项纳入249例HCC患者的单中心回顾性研究结果显示:行肝移植的疗效优于行手术切除、局部治疗、药物治疗,5年总体生存率达80%,而非肝移植组(包括等待行肝移植的患者)中位总体生存时间仅为36个月(Abstract e15624)。另一项基于SEER数据库的研究结果显示:混合型肝癌患者行肝移植后3年总体生存率与行手术切除患者比较,无明显优势,差异无统计学意义(66.4%比46.3%,P>0.10);而HCC患者行肝移植后3年总体生存率明显优于混合型肝癌患者,差异有统计学意义(80.5%比59.9%,P<0.01,Abstract e15644)。5 多种疗法的联合与序贯应用仍是进展期HCC的主要选择局部治疗和综合治疗是失去手术机会的中晚期HCC患者延长生存时间的必要手段。美国一项Meta分析纳入了近10年使用不同局部治疗方法,如钇90微球、TACE、RFA及联合使用治疗进展期HCC的研究,其结果显示:并无一种疗法疗效显著优于其他疗法,差异均无统计学意义(Abstract e15649)。在缺少针对中晚期HCC的“王牌治疗方法”的情况下,多种疗法的联合与序贯应用仍是必然而无奈的选择。(1)立体适型放疗的疗效值得期待。美国一项纳入756例行局部治疗、接受长期随访的HCC患者的回顾性研究结果显示:使用立体适型放疗治疗后患者生存与使用常规外放疗患者比较,差异无统计学意义(HR=1.4,P=0.1);但显著优于使用其他局部治疗的患者,差异有统计学意义(HR=1.8,P=0.0002);甚至可与行手术切除的患者持平,差异无统计学意义(HR=0.8,P=0.2,Abstract 4080)。美国一项II期前瞻性临床研究结果显示:立体适型放疗作为行肝移植前桥梁疗法的作用与TACE相似,但毒性较低、患者生命质量更高,且无需住院(Abstract e15677)。(2)TACE与其他疗法的联合与序贯应用。国内一项单中心回顾性研究结果显示:对HCC行TACE联合放疗的疗效显著优于单纯行TACE,中位生存时间从7个月延长为13个月,差异有统计学意义(Abstract e15617)。另一项回顾性研究结果则显示:对HCC行TACE联合微波治疗的疗效同样优于单纯行TACE,1、3、5年总体生存率分别从80%、30%、20%提高至96%、69%、48%,差异有统计学意义(Abstract e15635)。国内一项单中心回顾性研究结果显不:肿瘤总体积(total tumor volume,TTV)是接受TACE和局部治疗的局部进展期HCC患者的独立预后因素,建立了基于TTV、肝功能Child分级、门静脉癌栓和抗肝炎病毒治疗等4项因素的新型预后模型,能较好预测使用以TACE为主的局部治疗后HCC患者2、3年总体生存率(Abstract e15622)。(3)新的局部治疗策略探索。一项国内开展的小样本量I期临床研究尝试将患者个体定制疫苗(PPV-DC-CTL)联合放疗用于治疗进展期HCC,客观缓解率约为33%,具有较好的临床安全性(Abstract e15628)。德国一项应用“饱和化疗”(Chemosaturation)技术治疗54例肝肿瘤的单中心临床研究,通过选择性阻断入肝和出肝血流,使化疗药物高选择性存在于肝脏循环,其结果显示:黑色素瘤肝转移治疗效果最佳(客观缓解率为33.3%),而肝胆肿瘤患者中位生存时间为261d(Abstract e15628)。6 新的预后预测指标和模型有待进一步验证(1)血清学与分子指标。国内一项回顾性研究结果显示:Hb-RBC分布宽度比能有效反映HCC患者营养状况,并与预后相关,Hb-RBC分布宽度比值高、低两组患者术后5年生存率分别为69.2%、83.9%(Abstract e15634)。另一项国内研究结果显示:肿瘤组织中NSMasel下调是HCC患者术后独立预后因素(Abstract e15647)。美国一项研究结果显示:血清促红细胞生成素水平异常与巴塞罗那临床肝癌分期、Child-Turcotte-Pugh评分和CLIP分期呈正相关;与血清促红细胞生成素水平正常HCC患者比较,前者提示预后不良(中位总体生存时间:11.4个月比16.1个月,P<0.0001,Abstract e15660)。奥地利一项回顾性研究结果显示:骨桥蛋白和表皮生长因子受体阳性巨噬细胞浸润是HCC患者行肝移植后预后不良和复发的独立危险因素,双阳性患者术后3年总体生存率显著低于双阴性患者,差异有统计学意义(52.0%比66.1%,Abstract e15664)。中国香港研究者回顾性设计了一项基于5种血清炎症相关因素的PANALA炎症预测模型,并在预测HCC患者总体生存率方面较TNM分期、巴塞罗那临床肝癌分期、CLIP分期等现有模型体现出微弱优势(Abstract e15679)。(2)先进的影像学检查技术。德国研究者通过重新评估HCC患者CT和(或)MRI检查影像学资料,发现在巴塞罗那临床肝癌分期A、B期患者中,即使最小的门静脉癌栓也提示预后不良(Abstract e15651)。另一项研究通过MRI动态增强扫描监测VEGF受体抑制剂Axitinib治疗HCC过程中患者血管反应,进而预测总体生存时间(Abstract e15656)。利用基于CT检查的影像组学技术检测出了HCC瘤体治疗前5个多柔比星耐药基因,并经由TCGA数据库验证。这项无创条件下获得瘤体精准分子信息的技术一旦成熟并转化至临床应用,可能对HCC精准分子诊断与治疗决策产生深远影响(Abstract e15623)。(3)综合评估体系。美国一项单中心回顾性研究结果显示:SEER分级是HCC患者术后预后指标,且符合“早诊断、早治疗原则利于HCC患者术后生存”的一般共识(Abstract e15652)。日本一项单中心回顾性研究利用术前5个独立因素设计了HCC患者微血管侵犯预测模型(一致性指数为0.76),可用于术前决策,有效预测率为15.5%~91.1%;并发现:该模型预测微血管侵犯风险高的患者行手术切除与行肝移植术后预后比较,差异无统计学意义(5年总体生存率:46.3%比42.2%,P=0.77),而微血管侵犯风险低的患者行手术切除后5年总体生存率显著低于行肝移植患者,差异有统计学意义(54.1%比78.8%,AbStract 4079)。国内一项回顾性研究结果显示:在HCC确诊3个月后的不同时间段动态检测治疗过程中血清学、影像学等实时信息而设计的生存预测模型,对患者总体生存时间的预测能力均高于巴塞罗那临床肝癌分期(Abstract e15636)。7 结语尽管索拉非尼统治进展期HCC—线治疗的地位短期内仍难以撼动,索拉非尼与瑞戈非尼的一、二线组合治疗将成为下一阶段趋势,但新型靶向治疗药物研究方面还是小有惊喜。乐伐替尼的III期临床研究结果提示:其有望成为索拉非尼之外首个进展期HCC的备选一线治疗药物。而遗憾的是,倍受关注的c-MET靶向抑制剂Tivatinib冲击二线治疗未果。寻找合适的分子标志物,以筛选分子靶向治疗药物获益人群,并监测其疗效和耐药,继续挖掘分子靶向治疗药物对HCC生物学(包括免疫微环境)的影响,优化分子靶向治疗药物与其他常用药物及局部治疗手段的联合,仍是今后研究者的重要课题。此外,免疫疗法仍是热点。免疫检查点单克隆抗体和过继免疫疗法显示出较好的安全性和疗效。但鉴于HCC复杂的免疫微环境和患者肝炎病毒感染史,免疫疗法对患者长期生存获益的贡献仍有待临床验证。在程序性死亡受体-配体1表达不能预测疗效的形势下,如何有效筛选获益人群将是一道难关。而对HCC免疫治疗生物学原理的继续挖掘更是未来需要大力投入的领域。综上,在HCC治疗生物学研究基础上,开展新型靶向及免疫疗法,优化联合现有治疗手段,并进行针对性的治疗是精准医学时代下治疗HCC的必然趋势。(摘选自中华消化外科杂志)
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背景简介:早在20世纪50年代中期,我国就已开展了外科手术治疗肝细胞肝癌的工作。近半个世纪以来,经过几代人的共同努力,肝细胞肝癌的外科治疗有了很大发展,取得了较好的效果。至上世纪90年代,肝脏外科技术已经成熟,已不存在肝脏的手术禁区,也不认为巨大肝癌不能切除。目前,国内外比较一致的意见是,外科手术切除仍是治疗本病的首选方法和最有效的措施。中山大学附属第一医院肝胆外科彭宝岗与此同时,由于现代科学技术的快速发展,至上世纪80年代后,一些新的治疗技术相继出现,并在临床上推广应用,取得了一定的效果。这些技术包括:放射介入治疗技术、射频治疗技术、X刀治疗技术、冷冻治疗技术、微波治疗技术及无水乙醇(酒精)瘤内注射治疗技术等。临床观察发现,这些技术治疗肝细胞肝癌尚存在适应证选择不恰当的现象,使一些病人错过了合理手术治疗甚或治愈的机会,造成了不可挽回的后果。怎样为肝细胞肝癌病人选择合理的治疗措施,当时国内尚无统一参考标准。很多医生向我们提出建议,希望能制订一个具有权威性的全国性参考方案。为此, 在裘法祖院士、吴孟超院士、汤钊猷院士和黄志强院士的支持和指导下,第六届全国肝脏外科学术会议筹委会草拟了关于“原发性肝癌外科治疗方法的选择”的草案,经12位国内著名肝脏外科专家修改后,于2000年10月25~28日在武汉召开的第六届全国肝脏外科学术会议期间,经中华外科学分会肝脏学组各位专家讨论后获得通过。该选择方案公布后,为我国外科界在治疗肝细胞肝癌提供了选择治疗方法的参考依据,受到了广泛的好评。然而,随着肝癌外科某些观念的不断更新和技术改进,原选择方案某些内容也需要作相应的修正。于是,2004年经中华外科学分会肝脏学组讨论,对原选择方案进行了第一次修订。但随着修订方案在国内的推广应用,人们对肝癌外科治疗的认识进一步加深,一些新的意见相继提出,如“原发性肝癌”,国际上惯用的名称为“肝细胞肝癌”;肿瘤的大小分类,有几个不同的标准;也有提出肝癌外科治疗有哪些手术方法;根治性肝癌肝切除的标准;还有腹腔镜在肝癌外科治疗中的应用问题等。2007年,我们将有关意见送交本学组各位专家进行讨论,2008年9月底将有关专家的意见进行汇总,确定本方案第二次修改的内容。现将修订方案公布如下: 1肝细胞肝癌按大小分类:微小肝癌,肿瘤最大直径≤2.0cm 小肝癌,肿瘤最大直径>2.0cm,≤5.0cm 大肝癌,肿瘤最大直径>5.0cm,≤10cm 巨大肝癌,肿瘤最大直径>10cm2肝细胞肝癌外科手术治疗方法2.1肝切除:①部分肝切除i.根据手术入路分为:开腹肝切除和经腔镜肝切除。ii.根据手术方式分为:解剖性肝切除和非解剖性肝切除。iii.根据肿瘤切除的彻底性分为:根治性肝切除和非根治性肝切除。②全肝切除原位肝移植i.原位全肝移植。ii.原位部分肝移植。 2.2其他手术治疗方法:①术中肝动脉结扎或肝动脉栓塞化疗;②肝动脉插管化疗;③门静脉插管化疗;④术中冷冻或氩氦刀治疗;⑤术中射频或微波治疗。3根治性肝癌肝切除的标准3.1中判断标准:①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未受肿瘤侵犯;②无邻近脏器侵犯,无肝门淋巴结或远处转移;③按肝内解剖分界,将肝段、肝叶或半肝范围内的肿瘤完全切除;④肝脏切缘距肿瘤边界≥1cm;如切缘<1cm,但残肝侧肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴性。3.2术后判断标准:①术后2个月内B超、CT等影像学检查未发现肿瘤性病灶;②如术前AFP升高,术后两个月AFP定量测定,其水平在正常范围。4肝细胞肝癌肝切除的手术适应证 4.1病人一般情况:①病人一般情况较好,无明显心、肺、肾、脑等重要脏器器质性病变; ②肝功能正常,或仅有轻度损害,按肝功能分级属A级;或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级(Child-Pugh肝功能分级见表1);③肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内;④无不可切除的肝外转移性肿瘤。表1 肝硬化患者的Child-Pugh肝功能分级标准项 目Child-Pugh肝功能分级1分2分3分白蛋白(g/L)>3528~35<28总胆红素(mmol/L)<3434~51>51腹水无轻重肝性脑病无1~2级3~4级凝血酶原活动度>50%30%~50%<30%注:各项总分≤5分为A级,6~9分为B级,≥10分为C级 4.2局部病变情况: 符合以上4.1条中1~4项的下述病例可行根治性肝切除①单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织<30%(必要时可通过CT或MRI测量);或虽然受肿瘤破坏的肝组织>30%,但无瘤侧肝脏明显代偿性增大,达全肝组织的50%以上 。②多发性肿瘤,肿瘤结节少于3个,且局限在肝脏的一段或一叶内;符合以上4.1中1~4项的下述病例仅可行非根治性肝切除:①3~5个多发性肿瘤,超越半肝范围者,行多处局限性切除;或肿瘤局限于相邻2~3个肝段或半肝内,影像学显示无瘤肝脏组织明显代偿性增大,达全肝的50%以上。②位于肝中央区(肝中叶,即IV、V 、VIII 段)肝癌,无瘤肝脏组织明显代偿性增大,达全肝的50%以上。③肝门部有淋巴结转移者,如原发肝脏肿瘤可切除,应切除肿瘤,同时进行肝门部淋巴结清扫;淋巴结难以清扫者,可术中行射频、微波、冷冻或注射无水乙醇等治疗,也可术后进行放射性治疗。④周围脏器(结肠、胃、膈肌或右肾上腺等)受侵犯,如原发肝脏肿瘤可切除,应连同受侵犯脏器一并切除。远处脏器单发转移性肿瘤(如单发肺转移),可同时行原发肝癌切除和转移瘤切除术。5复发性肝细胞肝癌外科治疗方法的选择5.1距上次手术后1年之内复发者,原则上不考虑行再次手术切除,可采用其他外科手术方法治疗。5.2距上次手术1年以后复发者,外科治疗原则同首次发现肝癌时相同。6.不可切除的肝细胞肝癌降低分级后的切除指征对于不可切除的肝细胞肝癌,通过联合运用非手术治疗模式(包括经肝动脉栓塞化疗、门静脉栓塞化疗、内外放射治疗、全身免疫化疗等),可能有效降低其分级,从而使一部分患者的肝癌变为可切除的。肝切除指征同4。7肝细胞肝癌合并门静脉癌拴/或腔静脉癌栓/或右心房癌栓的手术指征7.1病人一般情况:要求同肝切除术。7.2局部情况:①按肝细胞肝癌肝切除手术适应证的标准判断,肿瘤可切除;②癌拴充满门静脉主支或(和)主干,进一步发展,很快将危及病人生命;③估计癌栓形成的时间较短,尚未发生机化。 上述病例适合行门静脉主干切开取癌栓术,同时行非根治性肝切除。如行半肝切除,可开放门静脉残端取癌栓,不必切开门静脉主干取栓;如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内,可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除。如术中发现肿瘤不可切除,可在门静脉主干切开取癌栓术后,术中行选择性肝动脉插管栓塞化疗或门静脉插管化疗、射频、微波或冷冻治疗等。合并腔静脉癌栓时,可在全肝血流阻断下,切开腔静脉取癌栓,并同时切除肝肿瘤。合并右心房癌栓时,可开胸切开右心房取出癌栓,同时切除肝肿瘤。8肝细胞肝癌合并胆管癌栓的手术指征8.1病人一般情况:基本要求同肝切除术。应注意的是,这种病人有阻塞性黄疸,故不能完全按表1判断肝功能分级,应强调病人全身情况、A/G比值和凝血酶原时间等。8.2局部情况:①按肝细胞肝癌肝切除手术适应证的标准判断,肿瘤可切除;②癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管;③估计癌栓形成的时间较短,尚未发生机化;④癌栓未侵及健侧2级以上胆管分支。上述病例适合行胆总管切开取癌栓术,同时行非根治性肝切除。若癌栓位于肝段以上小的肝管分支内,可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝管分支一并切除,不必切开胆总管取癌栓。若术中发现肿瘤不可切除,可在切开胆总管取癌栓术后,术中选择性肝动脉插管栓塞化疗、射频、微波或冷冻治疗等。9 B超或CT引导下经皮局部治疗(射频、冷冻及微波)病例的选择9.1病人一般情况:①病人一般情况较好,无明显心、肺、肾、脑等重要脏器器质性病变,功能状态良好,或仅有轻度损害;②肝功能正常,或仅有轻度损害,按肝功能分级属A级或B级。9.2局部情况:①单个肿瘤,或癌灶<5个,单个肿瘤直径<5cm,伴有严重的肝硬化,全肝体积明显缩小;②肝切除术后近期复发的肝癌,不适宜或病人不愿接受再次肝切除。术中应用适应证:①疑肿瘤切缘有癌细胞残留,可对残肝断面进行局部治疗;②主要病灶切除后,对术中B超检查发现的肝内残余灶进行局部治疗;③术中对不可切除的巨块型肝癌行肝动脉插管栓塞化疗后,联合应用局部治疗。④肝切除术中肝创面出血的处理。10无水乙醇(酒精)瘤内注射的病例选择10.1病人一般情况;①病人一般情况较好,无明显心、肺、肾、脑等重要脏器器质性病变;或心、肺、肾、脑等重要脏器有器质性病变,功能状况不良;②肝功能有明显损害,不适宜行肝切除术。8.2局部情况:①单个肿瘤,或多个结节型肿瘤,但癌灶不超过5个;②肝切除术后近期复发的肝癌,不适宜或病人不愿接受再次肝切除者;11肝细胞肝癌合并肝硬化门静脉高压症的手术适应证11.1病人一般情况:①病人一般情况较好,无明显心、肺、肾、脑等重要脏器器质性病变;②肝功能正常,或仅有轻度损害,按肝功能分级属A级,或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级。③肝储备功能(如ICGR15)正常范围;④无不可切除的肝外转移性肿瘤。11.2局部情况:11.2.1可切除的肝癌①有明显脾肿大、脾功能亢进(WBC<3×109/L,血小板<50×109/L)表现者,可同时行脾切除术;②有明显食管、胃底静脉曲张,特别是发生过食管胃底曲张静脉破裂大出血者,可考虑同时行贲门周围血管离断术;有严重胃粘膜病变者,如病人术中情况允许,应行脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术。11.2.2术中发现为不可切除的肝癌①有明显脾肿大、脾功能亢进(WBC<3×109/L,血小板<50×109/L)表现者,无明显食管胃底静脉曲张者,行脾切除的同时,在术中行选择性肝动脉插管栓塞化疗、射频、微波或冷冻治疗等;②有明显食管胃底静脉曲张,特别是发生过食管胃底曲张静脉破裂大出 血,无严重胃粘膜病变,可行脾切除术,或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术;是否行断流术,根据病人术中所见决定。肝癌可术中行射频、微波或冷冻治疗,不宜行肝动脉插管栓塞化疗。12腹腔镜技术在肝癌外科治疗中的应用近年来,腹腔镜技术在肝脏外科发展很快,有些单位已相继开展了经腹腔镜行肝癌肝切除。为适应腹腔镜技术在肝癌外科治疗中的发展和需求,我们提出如下选择标准供参考。12.1经腹腔镜行肝癌局部治疗指征①肿瘤位于肝膈顶部,受肺内气体影响,B超引导有困难,经皮穿刺局部治疗有损伤膈肌或心包的危险。②肿瘤位于肝脏面,经皮穿刺局部治疗过程中有损伤邻近器官(如胆囊、胃、结肠等)的危险;③对病人一般情况的要求,同经皮穿刺局部治疗。 12.2经腹腔镜行肝癌肝切除指征①肝癌位于左半肝,或右半肝的V或VI段;②肿瘤最大直径小于6cm;位于肝脏面边缘部位的肿瘤,肿瘤直径可放宽到10cm;③若技术条件允许,亦可经腹腔镜行右半肝切除术;④对病人一般情况的要求,同开腹肝切除术。13肝细胞肝癌行肝移植术指征 目前,国内尚无统一的标准,根据肿瘤局部情况,我们推荐采用国际上广泛应用的Milan标准或UCSF标准。13.1病人一般情况①病人一般情况较好,无明显心、肺、肾、脑重要脏器器质性病变;②肝功能有明显损害,Child-Pugh肝功能分级C级或长期B级;③无肝外转移性肿瘤。13.2意大利Milan标准①单个肿瘤直径<5cm,或肿瘤数目<3个,最大直径<3cm;②不伴有血管及淋巴结的侵犯。13.3美国加州旧金山大学(UCSF)标准①单个肿瘤直径<6.5cm,或肿瘤数目<3个,最大直径<4.5cm,总的肿瘤直径<8cm;②不伴有血管及淋巴结的侵犯。附一 放射介入法肝动脉栓塞化疗 (HACE) 病例选择的建议1病人一般情况:①病人一般情况较好,无明显心,肺,肾、脑等重要脏器器质性病变;②肝功能正常,或仅有轻度损害,按肝功能分级属A级或B级。 2局部情况:①肿瘤为多发,而且分散在左右两半肝;②肿瘤较大,而无瘤侧肝脏未发生代偿性增大,体积小于全肝的50%;③健侧肝脏门静脉内无癌栓,或有癌栓,但门静脉支仍有血流通过;④肝内胆管及肝外胆管内无癌栓;⑤肝癌肝切除术后肿瘤复发,不适宜或病人不愿意再次手术者。原则上,可切除的肝癌术前不作放射介入治疗。附二 X刀治疗病例选择的建议1病人一般情况:①病人一般情况较好,无明显心、肺、肾、脑等重要脏器器质性病变;或心、肺、肾、脑等重要脏器有器质性病变,功能状况尚可;②肝功能有较明显损害,不适宜作肝切除术;③无明显脾肿大及脾功能亢进(WBC<3×109/L,血小板<50×109/L)的临床表现。2局部情况:①单个肝癌,肝癌直径<3.0cm;②肝切除术后近期复发的小癌灶,不适宜或病人不愿接受再次肝切除者。执笔人:陈孝平、张志伟.华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心(武汉430030)杨甲梅,沈锋.第二军医大学东方肝胆外科医院(上海 200438)